淺談八角蓮的毒理學(xué)研究現(xiàn)狀
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【摘要】八角蓮別名鬼臼、江邊一碗水等,系小檗科八角蓮屬(Dysosma)多種植物的根莖，具有多方面的藥理活性，民間及臨床應(yīng)用十分廣泛。但其治療劑量及中毒劑量較接近，常有誤服八角蓮中毒致死的案例報(bào)道。本文通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，從植物來(lái)源及鑒別、化學(xué)成分、毒理作用、中毒癥狀等方面，對(duì)八角蓮的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。
論文關(guān)鍵詞：八角蓮,毒理學(xué),綜述
八角蓮，別名鬼臼、八角七、獨(dú)腳蓮、江邊一碗水等,系小檗科八角蓮屬植物八角蓮Dysosma versipellis(Hance)M.Cheng ex Ying、六角蓮Dysosma pleiantha (Hance)Woods和川八角蓮Dysosma veitchii(Hemsl.et Wils.)Fu ex Ying 等的根莖[1]。《中國(guó)植物志》記載，八角蓮屬包括九個(gè)種和一個(gè)變種。其中有藥用植物8種，其根和莖均可作為八角蓮藥材使用，屬國(guó)家三級(jí)保護(hù)植物，廣泛分布于江西、湖北、湖南、河南、貴州、廣西、安徽等省份[2]。八角蓮以鬼臼之名始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味辛溫、主殺毒鬼、注精物、辟惡氣不祥、逐邪氣解百毒…。”陶弘景云：“鬼臼，如射干，九臼相連，有毛者良。一名九臼，生山谷。”在形態(tài)方面，《新修本草》日：“鬼臼，葉如蓖麻，重樓輩，生一莖，莖端一葉，亦有兩者。”。八角蓮是我國(guó)傳統(tǒng)的民間常用藥之一，具有清熱解毒、祛痰散結(jié)的功效，常用其治療跌打損傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，一般只外用，不內(nèi)服[3]。臨床上常用來(lái)治療毒蛇咬傷、跌打腫痛、皮膚疣、乳腺癌、食道癌等疾病[4,5]。
一．來(lái)源及生物學(xué)特性
1.分布八角蓮屬植物分布于北緯23°-32°，東經(jīng)94°-103°，海拔300-3500米的區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)于我國(guó)浙江、安徽、江西等省。八角蓮屬植物雖然分布較廣，但由于自然災(zāi)害與人為因素的破壞，使得八角蓮屬的資源量十分有限。張虹[6]對(duì)四川八角蓮屬進(jìn)行了野外調(diào)查及標(biāo)本鑒定得知四川現(xiàn)有八角蓮屬植物6種，占該屬植物種類的86%。呂嘩[7]等對(duì)鄂西地區(qū)各縣、市的八角蓮屬資源調(diào)查時(shí)經(jīng)常跑一天不見(jiàn)一株八角蓮，即使見(jiàn)到大多數(shù)也為獨(dú)立株，不成群。近年來(lái)，楊得坡[8]等對(duì)江西、湖北、湖南、河南、貴州、四川的八角蓮屬植物的分布狀況和資源進(jìn)行了調(diào)查，基本摸清了八角蓮屬植物資源急劇減少的現(xiàn)狀和該屬植物由原來(lái)的居群變?yōu)楝F(xiàn)在的零星分布。
2.生物學(xué)特性八角蓮屬植物為多年生草本，根狀莖粗壯具結(jié)節(jié)，橫生，密生細(xì)長(zhǎng)須根，莖直立，不分枝。莖生葉1-2片，生于莖端，盾狀著生，常有3-9淺裂，裂片寬三角狀卵圓形。邊緣有針狀細(xì)齒，花朵排列成傘形花序，著生于近葉柄頂部離葉基不遠(yuǎn)�；▋尚韵麓梗t色，花梗細(xì)長(zhǎng)，下彎，萼片6，外疏生柔毛，花瓣6，雄蕊，子房上位1室，柱頭大，盾狀。漿果卵形或橢圓形，紫黑色�；ㄆ�5-6月，果期7-8月。
二．化學(xué)成分研究
近幾十年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)八角蓮屬植物的成分進(jìn)行了比較系統(tǒng)的研究，八角蓮屬植物的化學(xué)成分復(fù)雜[9]：1.木脂素：木脂素根據(jù)其結(jié)構(gòu)分為兩種結(jié)構(gòu)類型：(1)4-苯基四氫萘丁內(nèi)酯類：鬼臼毒素(podophyllotoxin)、鬼臼毒酮(podophyllotoxone)、去氧鬼臼毒素(deoxypodophyllotoxin)等。(2)4-苯基萘丁內(nèi)酯類：山荷葉素(diphyllin)、去氫鬼臼毒素(dehydropodophyllotoxin)等。2.黃酮醇類化合物：目前從八角蓮屬植物中分得兩個(gè)黃酮醇類化合物，分別是山奈酚(kaempferol)和斛皮素(quercetin)。3.揮發(fā)油成分：倪士峰等[10]從八角蓮的地上部分，通過(guò)水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，共得到58個(gè)組分，鑒定了28個(gè)化學(xué)成分。八角蓮揮發(fā)油中，含量在2％以上的被鑒定組份包括：3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(17.783％)，2-(4-甲基-3-環(huán)己烯-l-基)丙-2-醇(6.669％)，(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-l-醇(5.129％)，4-(2，6，6-三甲基-2-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮(3.080％)(R)-5，6，7，7a-四氫-4 ,4，7a-三甲基-2(4H)-苯并呋喃酮(9.381％)，丙基柏木醚(3.936％)，2，6-甲氧基苯甲醛-氨基甲酰腙(2.809％)，三十二烷(15.759％)，(Z)-2-(9-十八烯碳基氧代)乙醇(4.605％)等成分。4.其它化學(xué)成分：從該屬植物中還分到β谷甾醇(β-sitosterol)、黃芪苷(astragalin)、異斛皮苷(isoquercitrin)等,另外還有11種人體必須的微量元素（鐵、銅、鋅、錳、鉻、鉬、鈷、鎳、鍶、碘、硒)，其中鋅的含量在這11種中的相對(duì)含量為82.4％，它與許多酶活性有關(guān)，與抗癌作用有關(guān)。八角蓮屬植物為我國(guó)特有屬[11],其多種化學(xué)成分具有顯著抗病毒、抗腫瘤活性。
八角蓮屬植物的主要成分之一鬼臼毒素是一種細(xì)胞毒[12,13]，既是主要的藥用有效成分也是本屬植物的質(zhì)量指標(biāo)。就目前來(lái)說(shuō)，測(cè)定八角蓮屬有效成分的主要方法有薄層色譜法[14]、高效液相色譜法[15]等。
三．毒(藥)理作用
1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：用鬼臼毒素注射液注入動(dòng)物體內(nèi),能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制狀態(tài)的表現(xiàn):即抽搐,繼而嗜睡、昏迷、瞳孔散大、呼吸麻痹、心臟停搏致死亡[16]。八角蓮對(duì)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制作用，金鐘大[17]等報(bào)道1例誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病，其主要表現(xiàn)為彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用。龔勛[18]等報(bào)道了17例八角蓮中毒患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的特點(diǎn),表明八角蓮對(duì)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)造成感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)輕、中度減慢，遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)。波幅改變明星，部分未引出運(yùn)動(dòng)（神經(jīng)）傳導(dǎo)速度（MCV）。肌電圖（EMG）陽(yáng)性率高，多見(jiàn)自發(fā)電位；輕收縮運(yùn)動(dòng)單位電位（MUP）時(shí)限延長(zhǎng)，部分未見(jiàn)MUP；重收縮時(shí)MUP募集差，受損神經(jīng)支配肌肉多為單純相。受損部位肌肉萎縮明顯，肌力下降、腱反射減弱或消失,說(shuō)明病變神經(jīng)以軸索損傷為主，脫髓鞘損傷較輕，感覺(jué)神經(jīng)受損較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損明顯。
2.對(duì)心血管系統(tǒng)作用：從八角蓮中提出的結(jié)晶性成分作動(dòng)物實(shí)驗(yàn):對(duì)離體蛙心有興奮作用,而停止于收縮狀態(tài)。對(duì)兔耳血管有擴(kuò)張作用。對(duì)蛙后肢血管、家兔小腸及腎血管有輕度收縮作用[16]。陳玉婷[19]曾報(bào)道1例八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡，該例臨床特征為明顯心臟毒性，先呈快速性房顫、急性左心衰，后心跳驟停，與腦疝及高鉀血癥有關(guān)。
3.對(duì)胃腸道作用：若將全草中提取的鬼臼脂素給貓灌服能刺激胃腸道蠕動(dòng)增強(qiáng)反應(yīng),引起嘔吐、腹瀉,甚至血便,導(dǎo)致嚴(yán)重衰竭性虛脫死亡[16]。
4.細(xì)胞毒性：①鬼臼毒素能抑制細(xì)胞微管聚合，從而影響微小管裝配，使細(xì)胞分裂停止在中期，阻止有絲分裂。②鬼臼毒素是特異性細(xì)胞周期毒性藥物，分別作用于細(xì)胞周期G2和S期，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性，形成穩(wěn)定的DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-藥物分子復(fù)合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導(dǎo)致DNA異常重組③抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤等各類核苷的攝取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成[12,13]。
5.抗病毒作用：體外抗病毒試驗(yàn)表明八角蓮水溶液、山柰酚、苦鬼臼毒素對(duì)CBV、HSV-1病毒均有抑制作用,異槲皮苷對(duì) HSV-1病毒有抑制。其中苦鬼臼毒素抗 HSV21的CPEI50為0.0005mg/L,是很有效的抗DNA 病毒單體[20]。八角蓮和秕鱗八角蓮的甲醇提取物對(duì) HSV21病毒均有較好的抑制作用[21]。
6.抗腫瘤作用：其抗癌活性的物質(zhì)基礎(chǔ)是芳基四氫萘內(nèi)酯類木脂素,即鬼臼毒素類。秕鱗八角蓮的乙醇提取物及鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素單體對(duì)小鼠移植性肝癌(HepA)和小鼠艾氏腹水癌(EAC)均有一定的抑制作用,且乙醇提取物對(duì)小鼠移植性肝癌的抑制作用明顯好于單體化合物[22]。經(jīng)P388細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)表明,鬼臼毒酮,4’-去甲基鬼臼毒酮、苦鬼臼毒素和4’-去甲基鬼臼毒素都有強(qiáng)烈的抑制P388淋巴白血病細(xì)胞的作用[23,24]。
四．中毒癥狀
輕度八角蓮中毒表現(xiàn)為唇麻、頭暈、惡心、嘔吐腹痛、解水樣便等癥狀。重度中毒先有消化癥狀，隨即出現(xiàn)頭暈、嗜睡、昏迷、神志不清、瞳孔縮小等腦神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，口舌抽搐、口唇發(fā)紺、眼球結(jié)合膜水腫、舌及口腔黏膜潰瘍、肺底有少許濕性鑼音，后發(fā)展為多臟器功能衰竭，呼吸循環(huán)功能衰竭，各種反射消失，甚至心跳停止死亡[25]。曾有報(bào)道因口服八角蓮煎劑過(guò)量中毒致多臟器功能衰竭，且難以逆轉(zhuǎn)；以及誤飲八角蓮水煎劑致嚴(yán)重胃腸道癥狀、肝功能損壞、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能衰竭致死的案例[26]。
五．病理改變
國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：腹腔注射10或15mg/kg八角蓮主要生物活性成分—鬼臼毒素于成年雄性沙田鼠，均出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)中毒表現(xiàn)，病理學(xué)顯示：脊髓后柱神經(jīng)元內(nèi)尼氏體減少，且中毒后病變時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)周圍神經(jīng)纖維軸索受損嚴(yán)重；脊髓前柱運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元水腫，無(wú)壞死[27]。其結(jié)果表明八角蓮中毒不僅導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞代謝障礙，且神經(jīng)細(xì)胞核周合成可溶性軸漿、微管、神經(jīng)絲的能力下降及由此所致軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力能力的改變加重了軸索變性的程度[28]
六．展望
八角蓮極具藥用價(jià)值，因其不少化學(xué)成份在抗病毒、抗腫瘤方面效果顯著，但其治療量與中毒量接近，所以涉及八角蓮中毒甚至致死的案例屢有報(bào)道，但其急、慢性中毒的病理變化及機(jī)制等尚未明確，而這些問(wèn)題的研究對(duì)于八角蓮中毒的鑒定具有很大的參考價(jià)值,因此可進(jìn)行該方面的研究工作，為八角蓮中毒的鑒定提供科學(xué)依據(jù)，為臨床安全合理用藥提供參考。
參考文獻(xiàn)
[1]張杰,周春山,向大雄.高效液相色譜法測(cè)定小八角蓮中鬼臼毒素含量[J].湖南中醫(yī)雜志,2007,23(4):101-102.
[2]呂敏,蘇艷芳,郭增軍,等.八角蓮屬植物化學(xué)成分及生物活性研究概況[J].西北藥學(xué)雜志2007,22（3）：152-153.
[3]郭曉莊.有毒中草藥大辭典[M].天津:天津科技翻譯出版公司,1992:14-16.
[4]楊倉(cāng)民.毒藥本草[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版出版,1993：277．
[5]陳天士.植物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)抗癌藥物研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，1993,5(1)：61.
[6]張虹.四川省八角蓮屬藥用植物資源[J].中藥材,1991,14(7)：18.
[7]呂曄,郭可躍,王年鶴,等.鄂西地區(qū)珍稀瀕危藥用植物的遷地保存研究[J].中藥材, 1993,16(2):13.
[8]邱荷香,邱英雄.中國(guó)特有瀕危植物八角蓮的研究進(jìn)展及開(kāi)發(fā)前景[J].安慶師范學(xué)院學(xué)報(bào),2002,8(4):91.
[9]趙立春,何穎,岳桂華,等.八角蓮屬藥用植物化學(xué)成分及生理活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥,2009,18（13）：37-39.
[10]倪士峰,傅承新,吳平,等．八角蓮揮發(fā)油化學(xué)成分的GC-MS研究[J]．中草藥．2004，35(2)：143.
[11]中國(guó)科學(xué)院中國(guó)植物志編輯委員會(huì).中國(guó)植物志[M].北京:科學(xué)出版社，2001,29:253-260.
[12]肖培根.新編中藥志[M]（第一卷）.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002:13-14.
[13]夏麗英.現(xiàn)代中藥毒理學(xué)[M].天津:天津科技翻譯出版社,2005:556-557.
[14]黃文紅,王麗平,姚莉韻.八角蓮屬藥材及南方荷葉的薄層色譜鑒別[J].中藥材,1997,20(12):611-612.
[15]陳黎,涂自良,陳吉炎.高效液相色譜法測(cè)定八角蓮中鬼臼毒素的含量.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2007,18(9):2208-2209.
[16]應(yīng)春燕,鐘成.八角蓮中毒機(jī)理探討[J].廣東藥學(xué),1997,(3)：43.
[17]金鐘大,袁靜.誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病1例[J].中國(guó)中藥雜志,2003,28(5):477.
[18]龔勛,張其梅,李耀彩.八角蓮中毒17例患者的臨床和電生理特征分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2006,23（5）:616.
[19]陳玉婷.八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡1例[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2004,11 （11）:1331.
[20]姚莉韻,王麗平.八角蓮水溶性有效成分的分離與抗病毒活性的測(cè)定[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999,19(3):234～237.
[21]張敏,施大文.八角蓮類中藥抗單純皰疹病毒作用的初步研究[J].中藥材,1995,18(6):306～307.
[22]尚明英,徐珞珊,李萍,等.鬼臼類中藥及其木脂素類成分的藥效學(xué)研究[J].中草藥,2002,33 (8):722～724.
[23]殷夢(mèng)龍,陳仲良,顧澤圣,等.貴州八角蓮有效成分分離鑒定[J].植物學(xué)報(bào),1990,32(1):45～48.
[24]殷夢(mèng)龍,陳仲良.云南八角蓮和廣西八角蓮的化學(xué)成分[J].中國(guó)中藥雜志,1989,14(7):420～421.
[25]宋立人,洪恂,丁緒亮.現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:24-26.
[26]馮乃華,柴樹(shù)榮.八角蓮中毒致死亡1例[J].臨床薈萃,2003,18(4):226-227.
[27]Chang LW,Yang CM,Chen CF,et al.Experimental podophyllotoxin(ba jiao lian)poisoning:I.Effect on the nervous system[J].Biomed Environ Sci,1992,5(4):283-292.
[28]Louis WC.Neurotoxicology:Approaches and methods[M].New York:Academic Press Inc,1995:465-481.
