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　【摘要】目的探討影響發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）預(yù)后的臨床指標(biāo)，為SFTS危重病例的病程變化、影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素提供參考依據(jù)。方法 武漢大學(xué)人民醫(yī)院從2012年5月至2014年7月收治17例發(fā)熱伴血小板減少綜合征確診病例。收集17例患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等臨床資料進(jìn)行回顧性分析， 比較痊愈組和死亡組入院時(shí)（發(fā)病第6天）以及入院3 d時(shí)（發(fā)病第9天）的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析影響SFTS患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 老年男性患者出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、肝功能明顯異常、凝血功能明顯異常提示病情危重，預(yù)后極差。SFTS患者AST、ALT明顯升高，AST 539 U/L（229.73， 545.4）U/（r=0.597， P=0.015）是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。血氨升高提示嚴(yán)重的肝臟功能損傷，常常合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為煩躁、譫妄、不自主的四肢顫動(dòng)。SFTS患者出現(xiàn)血小板顯著下降，口腔潰瘍/牙齦出血，消化道出血提示病情危重; PLT 24.88×109 L-1 （12.75， 35.00） ×109 L-1 （r=0.557， P=0.005）或者 APTT 86.06 s （66.88， 114.18） s（r=0.798， P=0.001） 或者D-二聚體 9.79 mg/L （4.09， 16.51）mg/L（r=0.597， P=0.015）是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)論發(fā)病第9天（高峰期第3天）的AST、WBC、PLT、 APTT、D-二聚體是影響發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。
　　【關(guān)鍵詞】新型布尼亞病毒;發(fā)熱伴血小板減少綜合征; 危險(xiǎn)因素; 肝功能; 凝血功能; 回顧性分析
　　Risk factors of the prognosis of severe fever with thrombocytopenia syndrome infected by a novel bunyavirus： a retrospective analysis study
　　Jiang Shuyu， Lv Jingjun， Wei Jie， Sun Shengnan， Wang Rui， Yang Weize， Tian Dan. Department of Emergency， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China.
　　Corresponding author：Lv Jingjun， Email： lvjingjun@gmail.com
　　【Abstract】ObjectiveTo investigate risk factors of the prognosis of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome （SFTS）. MethodsFrom May 2012 to July 2014， 17 cases of severe fever with thrombocytopenia syndrome in Renmin Hospital of Wuhan University were treated. Clinical data including history of epidemiology， clinical manifestations， complications， physical examination and laboratory test results on admission and the third day after admission were retrospectively analyzed and compared with the death group and recovery group by application of Spearman correlation analysis. ResultsElderly male patients with neuropsychiatric symptoms， or abnormal liver function， or abnormal blood clotting function had higher risk of the poor prognosis. In SFTS patients， AST， ALT was significantly increased， AST 539 U/L （229.73， 545.4） U/L （r= 0.597， P= 0.015） was a risk factor affecting prognosis. Elevated blood ammonia indicated serious liver dysfunction and neurological dysfunction which were manifested as irritability， delirium， and trembling limbs. In SFTS patients， platelets were significantly decreased accompanied with mouth ulcers / bleeding gums， gastrointestinal bleeding. PLT 24.88×10 9/L-1 （12.75， 35.00） ×10 9/L-1（r= 0.557， P= 0.005） or APTT 86.06 s （66.88， 114.18） （r= 0.798， P= 0.001） or D- dimmer 9.79 mg / L （4.09， 16.51） mg/L （r= 0.597， P= 0.015） are risk factors affecting poor prognosis. ConclusionsOn the third days after admission， AST， WBC， PLT， APTT， D- dimmer are risk factors for prognosis of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome infected by a novel bunyavirus.
　發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV） 是中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的科學(xué)家在2011年首先體外培養(yǎng)分離確認(rèn)的新型布尼亞病毒，屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬^[1-2]。動(dòng)物感染SFTSV可出現(xiàn)病毒血癥，病毒接種7 d后用實(shí)時(shí)定量PCR方法可檢測(cè)到病毒核酸，10 d可檢測(cè)到病毒蛋白^[2-3]。人感染SFTSV能夠引起以發(fā)熱伴血小板和白細(xì)胞減少以及消化道癥狀為主要臨床表現(xiàn)的病毒性疾病，多數(shù)病例伴有不同程度的多臟器功能損傷，病死率高達(dá)30%。按照原國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南》，要求各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)疑似或確診病例時(shí)，參照乙類(lèi)傳染病的報(bào)道要求，在24 h內(nèi)通過(guò)國(guó)家疾病監(jiān)測(cè)信息報(bào)道管理系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)^[4]。
　　目前對(duì)于發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）的病理生理、疾病發(fā)展過(guò)程、影響轉(zhuǎn)歸的因素等諸多方面尚不清楚，對(duì)于該病的危重臨床病例研究尚少，本文回顧性分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012年5月至2014年7月收治的17例SFTS確診病例的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，比較痊愈組和危重組之間的差異，探討危重患者的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，為危重病例的病程變化、影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素提供參考依據(jù)。
　　1資料與方法
　　1.1一般資料
　　武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012年5月至2014年7月收治17例SFTS確診病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照原國(guó)家衛(wèi)生部2010年9月印發(fā)的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》以及《發(fā)熱伴血小板減少綜合征實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方案》。診斷標(biāo)準(zhǔn)具體為：①流行病學(xué)史（流行季節(jié)，在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等，或發(fā)病前2周內(nèi)有蜱叮咬史）。②臨床表現(xiàn)，發(fā)熱伴有外周血血小板和白細(xì)胞降低。③具備下列實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果之一：血清標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性;血清標(biāo)本檢測(cè)新型布尼亞病毒IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者;血清標(biāo)本分離到新型布尼亞病毒。
　　1.2分組
　　病情危重自動(dòng)出院和死亡患者8例（危重組），痊愈出院患者9例（痊愈組）。
　　1.3研究方法
　

　　 　收集17例患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等臨床資料進(jìn)行回顧性分析， 比較危重組和痊愈組臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的差異，分析影響SFTS患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。
　　1.4治療方法
　　參照《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》和《發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案》進(jìn)行治療。
　　1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布和方差齊性的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與患者預(yù)后之間的相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)分析。用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）分析相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)患者死亡的效能。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2結(jié)果
　　2.1易感人群
　　患者發(fā)病前生活在湖北省丘陵、山地、森林等地區(qū)的農(nóng)村，均為湖北省農(nóng)村合作醫(yī)療轉(zhuǎn)診至本院的農(nóng)民患者。17例SFTS確診病例年齡與性別分布見(jiàn)表1。感染人群年齡在51～77歲之間，其中50～59歲患者占56%，60～69歲患者占25%，≥70歲的患者占19%。年齡 （60.00±7.96）歲。
　　發(fā)病至入本院天數(shù)，痊愈組（5.67±1.66）d vs.死亡組（5.87±2.03）d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.82）。發(fā)病至出本院天數(shù)，痊愈組（16.11±3.76 ）d vs.死亡組（11.75±3.10）d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。這一研究結(jié)果提示： 17例SFTS確診病例，在轉(zhuǎn)入本院的時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 即發(fā)病第6天轉(zhuǎn)入本院; 8例死亡病例均在疾病的高峰期， 即發(fā)病第12天（9.5，15） d死亡;9例痊愈病例均度過(guò)疾病的高峰期，在發(fā)病第16天（13，19）d進(jìn)入恢復(fù)期出院。
　　2.2疾病特點(diǎn)
　�、侔l(fā)病季節(jié)：始于4月下旬，高峰期在5～7月份，次高峰在9月份。②病程與轉(zhuǎn)歸：縱觀整個(gè)病程與轉(zhuǎn)歸，筆者粗略地將疾病病程劃分為四期，潛伏期1周，前驅(qū)期1周，高峰期2周，恢復(fù)期1周。8例死亡患者均在高峰期病情急驟發(fā)展死亡。SFTS患者一旦度過(guò)高峰期，進(jìn)入恢復(fù)期，出現(xiàn)明顯的自愈傾向，后遺癥少。③病死率：該疾病病死率在12%～30%[1-2，4 ]。但是在本組的臨床資料中，病死率為47.05%，分析原因，與本院是湖北省農(nóng)村合作醫(yī)療的轉(zhuǎn)診醫(yī)院有關(guān)，轉(zhuǎn)診患者多為危重病例，有部分輕癥患者，未經(jīng)省疾病控制中心確診，導(dǎo)致遺漏了輕癥患者。
　　2.3 臨床表現(xiàn)
　　前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、乏力、納差、惡心嘔吐、腹瀉、肌肉酸痛等。轉(zhuǎn)診至本院時(shí)，17例患者均進(jìn)入了疾病的高峰期，發(fā)熱17例，腹瀉惡心嘔吐7例，口腔潰瘍/牙齦出血3例，黑便1例，頭昏頭痛5例，頸強(qiáng)直1例，暈厥1例，嗜睡2例。陽(yáng)性查體包括頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、腹痛、相對(duì)緩脈。入院3 d患者的臨床表現(xiàn)：呼吸困難7例，伴有紫紺2例，意識(shí)障礙5例，伴有肌張力增高2例，伴有四肢不自主運(yùn)動(dòng)5例，口腔出血點(diǎn)5例，伴有咯血2例，伴有嘔血/黑便2例，心肌缺血3例。17例患者首診本院（發(fā)病第6天）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和住院第3天（發(fā)病第9天）的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表2和表3。
　　2.4危險(xiǎn)因素
　　老年男性患者出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、肝功能明顯異常、凝血功能明顯異常提示病情危重，預(yù)后極差。SFTS患者肝功能檢查結(jié)果TBIL、DBIL一般不明顯升高;ALB下降，但是與預(yù)后無(wú)相關(guān)性; AST、ALT明顯升高，AST 539 U/L（229.73， 545.4） U/L（r=0.597， P=0.015）是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。血氨升高提示嚴(yán)重的肝臟功能損傷，常常合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為煩躁、譫妄、幻覺(jué)、不自主的四肢顫動(dòng)。SFTS患者出現(xiàn)血小板顯著下降，口腔潰瘍/牙齦出血，消化道出血提示病情危重;PLT 24.88×109 L-1 （12.75， 35.00）×109 L-1（r=0.557， P=0.005）或者 APTT 86.06 s （66.88， 114.18 s（r=0.798， P=0.001）或者D-二聚體 9.79 mg/L （4.09， 16.51）mg/L（r=0.597， P=0.015）是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)圖1和 表4。部分危重患者肌酸磷酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH ）顯著升高，同時(shí)出現(xiàn)CKMB， MYO， cTNI顯著升高， NT-proBNP 輕中度升高，心電圖多數(shù)呈現(xiàn)ST段缺血性改變， 心臟超聲提示彌漫性心肌損害。
　　3討論
　　新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征的診斷、鑒別診斷、治療對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)存在著諸多需要思考的問(wèn)題。① 診斷與鑒別診斷。大多數(shù)情況下，護(hù)士會(huì)根據(jù)癥狀預(yù)檢分診給急診科。急診科的醫(yī)生需要進(jìn)行診斷和鑒別診斷。SFTS需與眾多發(fā)熱伴血小板減少的疾病相鑒別。疾病早期，容易誤診為急性胃腸炎、胃腸型感冒、特發(fā)性血小板減少性紫癜;當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱伴上腹部壓痛、相對(duì)緩脈時(shí)，誤診為傷寒;當(dāng)出現(xiàn)以一個(gè)臟器為主的急性功能衰竭或者多臟器功能障礙時(shí)，往往認(rèn)為是某臟器的功能衰竭，或者直接診斷為多臟器功能衰竭、感染性休克，忽視了病因診斷^[5]。② 確診的問(wèn)題。目前湖北省大多數(shù)醫(yī)院的檢驗(yàn)科不具備快速診斷的能力。正規(guī)的診斷路徑是：臨床疑似病例參照乙類(lèi)傳染病的報(bào)道要求在24 h內(nèi)通過(guò)國(guó)家疾病監(jiān)測(cè)信息報(bào)道管理系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)，報(bào)道疾病類(lèi)別選擇“發(fā)熱伴血小板減少綜合征”。醫(yī)院所屬轄區(qū)的區(qū)疾病控制中心在24 h內(nèi)到達(dá)患者床旁采樣，完成流行病學(xué)調(diào)查�；颊哐獦又鸺�(jí)送達(dá)湖北省疾病控制中心。一個(gè)月后臨床醫(yī)生可以看到各級(jí)疾病控制中心簽字確認(rèn)的新型布尼亞病毒核酸抗體檢測(cè)陽(yáng)性或者陰性的結(jié)果。上述患者諸多人為因素造成早期確診困難，治療方案舉棋不定，患者在各個(gè)科室甚至各家醫(yī)院之間轉(zhuǎn)診，疾病進(jìn)一步發(fā)展或加重。③ 治療問(wèn)題：A. 病原學(xué)治療。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示利巴韋林對(duì)該病毒有抑制作用，臨床上可以應(yīng)用^[4]。在本組病例，11例應(yīng)用了利巴韋林，與未使用利巴韋林的患者比較，在控制體溫、縮短病程、改善預(yù)后等方面未能觀察到顯著差異;7例使用多西環(huán)素靜滴治療。多西環(huán)素沒(méi)有抗病毒作用，使用多西環(huán)素治療SFTS，是源于早在2007年從發(fā)熱伴血小板減少患者體內(nèi)檢測(cè)到嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體，認(rèn)為該病可能由嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體感染所致，所以開(kāi)始使用多西環(huán)素。但是目前大部分SFTS病例不能檢測(cè)到無(wú)形體特異性核酸或抗體。目前尚不能確定何種病原學(xué)治療有確定的臨床效果。B. 抗生素的

　　 治療。在本組病例中，5例應(yīng)用一代頭孢類(lèi)抗生素，3例應(yīng)用三代頭孢類(lèi)抗生素，6例應(yīng)用呼吸道喹諾酮，3例聯(lián)合應(yīng)用頭孢類(lèi)抗生素和呼吸道喹諾酮，7例應(yīng)用碳青酶烯類(lèi)藥物，1例未使用抗生素。筆者認(rèn)為一旦繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染者，會(huì)加劇病情向不可逆轉(zhuǎn)的方向發(fā)展，應(yīng)當(dāng)在疾病早期選用抗生素治療，但是我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪一類(lèi)抗生素可以優(yōu)先推薦。 C.發(fā)熱與腹瀉的對(duì)癥治療要適度， 以維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡為主。建議物理降溫，不建議使用藥物退熱。因?yàn)榉晴摅w類(lèi)的解熱鎮(zhèn)痛藥物容易引發(fā)白細(xì)胞進(jìn)一步減少、消化道出血、低血容量性休克。不建議強(qiáng)烈止瀉。筆者觀察到兩例患者腹瀉自行緩解后迅速出現(xiàn)血氨顯著升高，意識(shí)障礙加重，肝性腦病。④ 傳染性與護(hù)理問(wèn)題。按照2010年原國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南》^[4]，一般情況下無(wú)需對(duì)SFTS患者實(shí)施隔離。醫(yī)護(hù)人員和看護(hù)人接觸患者時(shí)采取通用防護(hù)措施，穿戴帽子口罩手套。急性期患者血液可能有傳染性。在搶救或護(hù)理危重患者時(shí)，尤其是患者有咯血、嘔血等出血現(xiàn)象時(shí)，醫(yī)務(wù)人員及陪護(hù)人員應(yīng)當(dāng)避免與患者血液直接接觸。對(duì)患者的血液、分泌物、排泄物及被其污染的環(huán)境和物品，可采取高溫、高壓、含氯消毒劑等方式進(jìn)行消毒處理。盡管人群普遍易感，但是本病非烈性傳染病。
　　 SFTS “人傳人”事件在我國(guó)有報(bào)道^[6]，在本組病例中也有一對(duì)夫妻發(fā)病，但是他們是在同一居住環(huán)境中，在同一潛伏期內(nèi)發(fā)病，我們不認(rèn)為是“人傳人”，照顧他們的子女以及醫(yī)護(hù)人員均未出現(xiàn)感染癥狀，新型布尼亞病毒核酸抗體檢測(cè)為陰性。
　　 目前大部分相關(guān)文獻(xiàn)主要從流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、臨床診斷和預(yù)防治療等方面對(duì)SFTS進(jìn)行研究和探討[ 7-12]。但是針對(duì)部分SFTS患者出現(xiàn)嚴(yán)重的多臟器功能損傷的免疫學(xué)機(jī)制研究甚少^[5]。在本組研究中發(fā)現(xiàn)部分嚴(yán)重的SFTS患者在積極的臟器功能支持下度過(guò)疾病的高峰期后，呈現(xiàn)出明顯的自愈傾向，表現(xiàn)出血小板進(jìn)行性上升，肝功能、心臟功能逐步恢復(fù)到正常范圍，神經(jīng)精神癥狀、消化道癥狀明顯好轉(zhuǎn)。但是尚不清楚這一現(xiàn)象發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)制。筆者也不清楚為什么同一居住環(huán)境中年青人發(fā)病率低，危重患者中老年男性比例高。
　　 Li等^[13]研究發(fā)現(xiàn)SFTS危重患者病毒RNA峰值，血清IL-6、 IL-10和Interferon-γ均顯著高于輕癥患者。高水平的SFTSV病毒量伴隨著血小板降低，血清酶升高，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子升高，CD69+T細(xì)胞激活。輕癥患者在發(fā)熱后兩周SFTSV病毒量下降，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子均下降。CD69+T細(xì)胞在病毒感染早期升高，而HLA-DR+和CTLA4+ T細(xì)胞在存活患者的恢復(fù)階段升高^[13-16]。這些參數(shù)的變化程度和模式可能提示SFTSV感染患者的臨床結(jié)局。韓亞萍等^[18]應(yīng)用常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)顯示，SFTS患者CD56+的NK細(xì)胞顯著增加，可能是早期預(yù)測(cè)SFTS患者預(yù)后不良的簡(jiǎn)便方法^[17-20]。
　　目前對(duì)SFTSV的治療尚缺乏特效藥物或疫苗。其病理生理機(jī)制的研究尚處在起步階段。急診科醫(yī)生常常是SFTS的首診醫(yī)生，所以需要對(duì)SFTS的臨床特點(diǎn)有清楚和全面的認(rèn)識(shí)，力爭(zhēng)做到早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)卡、早確診、及早多學(xué)科干預(yù)，最大可能地降低病死率。特別是對(duì)危重病例的臨床特點(diǎn)、病程變化、影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素要正確把握。
　　SFTS病程可以劃分為四期，潛伏期1周，前驅(qū)期1周，高峰期2周，恢復(fù)期1周。老年男性患者出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、肝功能明顯異常、凝血功能明顯異常，提示病情危重，短期內(nèi)預(yù)后極差。死亡病例均在高峰期病情急驟發(fā)展死亡。一旦SFTS患者在積極的臟器保護(hù)支持下度過(guò)高峰期，進(jìn)入恢復(fù)期，表現(xiàn)出明顯的自愈傾向，后遺癥少。發(fā)病第9天（即高峰期第3天）的AST、WBC、PLT、 APTT、D-二聚體是影響新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。
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