91精品人妻互换日韩精品久久影视|又粗又大的网站激情文学制服91|亚州A∨无码片中文字慕鲁丝片区|jizz中国无码91麻豆精品福利|午夜成人AA婷婷五月天精品|素人AV在线国产高清不卡片|尤物精品视频影院91日韩|亚洲精品18国产精品闷骚

摘　要　目的：研究國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片的人體藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度。方法：選擇8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色譜法，以紫外229 nm為檢測(cè)波長，測(cè)定了單劑量(10 mg)口服國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片和進(jìn)口鹽酸西替利嗪片在人體內(nèi)的西替利嗪濃度。結(jié)果：鹽酸西替利嗪的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過程呈一級(jí)吸收的二房室開放模型，國產(chǎn)片和進(jìn)口片的cmax分別為（316.71±39.66）和（314.80±31.79） ng/ml，tmax分別為（0.72±0.09 ）和（0.72±0.09） h，t1/2β分別為（10.71±3.06）和（9.95±2.41） h，AUC0～∞分別為（2 728.52±356.06）和（2 753.01±360.33） ng*h/ml。結(jié)論：國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片劑的相對(duì)生物利用度為（99.50±8.89）％；選擇cmax和AUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析與雙單側(cè) t檢驗(yàn)，結(jié)果表明國產(chǎn)片和進(jìn)口片兩種制劑具有生物等效性。


　　關(guān)鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動(dòng)力學(xué)；生物利用度

　　西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結(jié)構(gòu)中的兩性離子特征使其無明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹、過敏性哮喘和特異性皮炎等疾病［1,2］。目前，有關(guān)鹽酸西替利嗪臨床藥代動(dòng)力學(xué)資料，國外學(xué)者已進(jìn)行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體［3～7］。國內(nèi)江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評(píng)價(jià)國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對(duì)高效液相色譜（RP-IP-HPLC）測(cè)定新方法, 并對(duì)國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片(CET)和進(jìn)口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料和方法
1.1　儀器與試藥　Waters高效液相色譜儀：Waters 510泵，Waters 486紫外檢測(cè)器，Maxima 820色譜工作站。Rheodyne 7125型六通進(jìn)樣閥，配以50 μl定量管。鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品與CET片(規(guī)格10 mg/片,批號(hào)960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規(guī)格10 mg/片,批號(hào)96A26/A)由比利時(shí)UCB公司生產(chǎn)。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉（SDS）等實(shí)驗(yàn)試劑均為國產(chǎn)分析純，水為重蒸餾水。　　　
1.2　色譜分離條件　分析柱為Waters Nava-Pak C18(150 mm×3.9 mm ID,4 μm)色譜柱；流動(dòng)相為乙腈∶磷酸二氫鈉(0.02 mol/L)∶三乙胺(50∶50∶0.15, pH 3.15)，內(nèi)含SDS 0.007 mol/L；流速 1.0 ml/min；檢測(cè)波長 229 nm；柱溫25℃。
1.3　血漿樣品預(yù)處理　精密吸取血漿樣品0.5 ml，置于10 ml具塞離心管中，加入pH 5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5 ml和乙酸乙酯5 ml，渦旋振蕩 2 min，3 500 r/min離心5 min。分取乙酸乙酯層4 ml，置于另一10 ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100 μl反提，3 500 r/min離心5 min后，吸取磷酸溶液50 μl進(jìn)樣分析。
1.4　體內(nèi)分析方法學(xué)評(píng)價(jià)　取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0 ng/ml的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品系列。按血漿樣品預(yù)處理步驟和RP-HPLC測(cè)定方法進(jìn)行操作，以測(cè)得的血漿中西替利嗪峰高（Y）為縱坐標(biāo)，相應(yīng)的濃度(c)為橫坐標(biāo)，其回歸方程為：Y= 89.28 + 18.53 c， r=0.999　8（n=5）。以信噪比S/N>2計(jì)，血漿樣品中西替利嗪最低檢測(cè)濃度為2.5　ng/ml，最低檢測(cè)限為 0.5 ng。選擇25.0，100.0和400.0 ng/ml 低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品以考察體內(nèi)分析方法的回收率和精密度，結(jié)果鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品萃取回收率>70％ ,方法回收率>95％；日內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）0.05)，僅健康個(gè)體間存在差異；進(jìn)一步進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果判定CET片和ZYR片具有生物等效性。
表2　單劑量口服CET片與ZYR片10 mg后的AUC
比較與相對(duì)生物利用度計(jì)算
Tab 2　AUC comparison and relative bioavailability after
a single oral dose of 10 mg CET tablet and ZYR tablet

No. CET tablet ZYR tablet Relativebioavail No. Period AUC0～∞ Period AUC0～∞ -ability(%)
(A/ng*h*ml-1) (A/ng*h*ml-1)
A 1 2 801.65 2 2 603.01 107.63
B 1 2 602.00 2 3 021.99 86.10
C 1 2 625.30 2 2 521.28 104.13
D 1 2 569.60 2 2 787.53 92.18
E 2 3 561.62 1 3 493.68 1 01.94
F 2 2 569.92 1 2 732.12 9 4.06
G 2 2 396.47 1 2 478.54 96.69
H 2 2 701.62 1 2 385.89 113.23
± 　 　 　 　 99.50
s 　 　 　 　 8.89



3　討　論
　　目前，文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸西替利嗪的體內(nèi)分析方法主要為HPLC法、氣相色譜（GC）法和高效薄層色譜法［6～8］。本實(shí)驗(yàn)借鑒文獻(xiàn)［6］中離子對(duì)技術(shù)，以常用的SDS替代相對(duì)稀少的癸烷磺酸鈉作為離子對(duì)試劑,同時(shí)考慮到西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中叔氨基團(tuán)易與固定相表面殘留的硅醇基產(chǎn)生離子交換作用，選擇三乙胺競(jìng)爭(zhēng)抑制或掩蔽游離硅醇基的活性，有利于堿性藥物峰形對(duì)稱并縮短保留時(shí)間。血漿樣品預(yù)處理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提兩步操作,在保證萃取回收率的前提下,使體內(nèi)樣品提取物色譜分離干擾減少,并在強(qiáng)洗脫流動(dòng)相條件下使血漿樣品中微量西替利嗪組分快速出峰,極大地提高了檢測(cè)靈敏度。本實(shí)驗(yàn)所需血樣僅為0.5 ml,但最低檢測(cè)濃度與文獻(xiàn)［6］相當(dāng),且為GC體內(nèi)分析方法［7］最低檢測(cè)濃度的1/5。
　　Desager等［4］曾對(duì)成人單劑量口服20 mg西替利嗪水溶液和兒童單劑量口服5 mg西替利嗪水溶液后的藥代動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行了研究，其中成人體內(nèi)西替利嗪tmax為（0.62±0.22） h，t1/2β為（8.6±2.1） h；而兒童體內(nèi)西替利嗪tmax相對(duì)延長，可達(dá)（1.07±0.45）h (P<0.01),t1/2β顯著縮短，僅為（4.91±0.60） h (P<0.001)。本文研究結(jié)果表明，8名男性健康志愿者單劑量口服10 mg鹽酸西替利嗪片后的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)一級(jí)吸收的二房室開放模型，tmax和t1/2β與文獻(xiàn)報(bào)道的成人鹽酸西替利嗪體內(nèi)過程基本一致［4，5］。CET片和ZYR片的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)cmax和AUC0～∞經(jīng)三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)均無顯著性差異，且CET片的相對(duì)生物利用度為（99.50±8.89）％�！�
作者簡(jiǎn)介：范國榮（1966-），男（漢族），博士，主管藥師

范國榮（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
李珍（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
胡晉紅（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
石晶（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
沈意翔（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
宋洪杰（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）
王卓（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）

參考文獻(xiàn)

［1］　Campoli-Richards DM,Buckley MMT,Fitton A. Cetirizine: a review of its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma,and chronic urticaria［J］. Drugs,1990,40（5）:762-781.
［2］　Pagliara A，Testa B，Carrupt PA, et al. Molecular properties and pharmacokinetic behavior of cetirizine，a zwitterionic H1-receptor antagonist［J］. J Med Chem，1998,41（6）:853-863.
［3］　Spicak V，Dab I，Hulhoven R，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cetirizine in infants and toddlers［J］. Clin Pharmacol Ther，1997，61（3）：325-330.
［4］　Desager JP, Dab I, Horsmans Y, et al. A pharmacokinetic evaluation of the second-generation H1-receptor antagonist cetirizine in very young children［J］. Clin Pharmacol Ther，1993,53（4）:431-435.
［5］　Lefebvre RA,Rosseel MT,Bernheim J. Single dose pharmacokinetics of cetirizine in young and elderly volunteers［J］. Int J Clin Pharmacol Res,1988,8（6）:463-470.
［6］　Watson WTA,Simons KJ,Chen XY,et al.Cetirizine: a pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation in children with seasonal allergic rhinitis［J］. J Allergy Clin Immunol，1989,84（4）:457-464.
［7］　Horsmans Y,Desager JP,Hulhoven R,et al.　Single-dose pharmacokinetics of cetirizine in patients with chronic liver disease［J］.　J Clin Pharmacol, 1993,33（10）: 929-932.
［8］　Pandya KK，Bangaru RA，Gandhi TP，et al. High-performance thin-layer chromatography for the determination of cetirizine in human plasma and its use in pharmacokinetic studies［J］. J Pharm Pharmacol，1996，48（5）：510-513.