抗結核藥物綜述
關鍵詞：結核病；化學治療；藥物
抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發(fā)現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發(fā)現，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優(yōu)勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布�。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（32 mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5 g后的血清峰值為18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環(huán)內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齊霉素（azithromycin， AZM， CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3 μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7 mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69） mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80 mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6 μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發(fā)病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導致急需迅速開發(fā)新的抗結核藥物�？菇Y核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態(tài)發(fā)展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5 000種化合物，但還沒有發(fā)現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠�？菇Y核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發(fā)展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2 000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
參考文獻
1.Medical Research Council. A Medical Research Council investigation: Treatment of pulmonary tuberculosis with streptomycin and para-aminosalicylic acid. Br Med J，1950，1073-1085.
2.Medical Research Council. The treatment of pulmonary tuberculosis with isoniazid， an interim report to the Medical Research Council by their Tuberculosis Chemotherapy Trials Committee. Br Med J，1952，735-746.
3.Crofton J. Drug treatment of tuberculosis: Standard chemotherapy. Br Med J，1960，370-373.
4.Fox W，Mitchison DA. Short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1975，111:325-353.
5.Fox W. Whither short course chemotherapy? Bull Int Union Tuberc，1981， 56:3-4，325-353.
6.American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med， 1994，149:1359.
7.Heifets LB， Lindholm-Levy PF， Iseman MD. Rifambutin: minimal inhibitory and bactericidal concentrations for Mycobaterrium tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1988， 137:719-721.
8.Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. A controlled study of rifa
抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發(fā)現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發(fā)現，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優(yōu)勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布�。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（32 mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5 g后的血清峰值為18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環(huán)內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齊霉素（azithromycin， AZM， CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3 μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7 mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69） mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80 mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6 μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發(fā)病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導致急需迅速開發(fā)新的抗結核藥物�？菇Y核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態(tài)發(fā)展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5 000種化合物，但還沒有發(fā)現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠�？菇Y核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發(fā)展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2 000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
參考文獻
1.Medical Research Council. A Medical Research Council investigation: Treatment of pulmonary tuberculosis with streptomycin and para-aminosalicylic acid. Br Med J，1950，1073-1085.
2.Medical Research Council. The treatment of pulmonary tuberculosis with isoniazid， an interim report to the Medical Research Council by their Tuberculosis Chemotherapy Trials Committee. Br Med J，1952，735-746.
3.Crofton J. Drug treatment of tuberculosis: Standard chemotherapy. Br Med J，1960，370-373.
4.Fox W，Mitchison DA. Short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1975，111:325-353.
5.Fox W. Whither short course chemotherapy? Bull Int Union Tuberc，1981， 56:3-4，325-353.
6.American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med， 1994，149:1359.
7.Heifets LB， Lindholm-Levy PF， Iseman MD. Rifambutin: minimal inhibitory and bactericidal concentrations for Mycobaterrium tuberculosis. Am Rev Respir Dis， 1988， 137:719-721.
8.Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. A controlled study of rifa
關鍵字：醫(yī)學
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