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　　一、臨床資料

　　例1患兒，男，7歲8個月，因發(fā)現(xiàn)身材矮小伴進食少6年就診。患兒每年身高增長速率不詳。進食量少，偏食，喜進食有酸味或放醋的食物，進食不當(dāng)常惡心嘔吐，乏力，易疲倦，不喜走路。無多飲多尿，大便干，小便正常，伴有手足搐搦。個人史：患兒為G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.05 Kg，無窒息史，父母非近親婚配，否認家族中類似病史，其父身高162 cm，其母身高162 cm，否認頭顱外傷史。查體：身高103.8 cm，體重13 kg，血壓78/100 mmHg，體態(tài)勻稱，面色稍差，皮下脂肪0.6 cm，心肺(-)，運動、神經(jīng)系統(tǒng)無異常發(fā)現(xiàn)，睪丸1.5 ml，陰莖3 cm。骨齡5歲，患兒身高、體重低于同年齡同種族男孩身高的4個標準差(-4SD)，體態(tài)勻稱，但略顯消瘦。行輔助檢查：血常規(guī)正常，甲狀腺功能正常，空腹血糖正常，血鉀2.6 mmol/L↓，血鈉137 mmol/L，血氯95 mmol/L↓，血鎂0.51 mmol/L↓，血鈣2.24 mmol/L，肝腎功正常，肌酸激酶264 u/L↑;血氣分析：pH7.51，實際剩余堿(BE)4.15，標準剩余堿(BBE)4.0;醛固酮10.64 ng/dL(正常值6～29.6 ng/dL)，血管緊張素Ⅱ191.37 ng/mL↑(正常值55.3～115.3 ng/mL)，腎素活性7.11 ng/nl↑(正常值0.93～655 ng/nl)。尿液分析：pH 7.0，比重1.015，白細胞(-)，紅細胞(-)，蛋白(-);基因檢測：檢測到受檢者SLC12A3基因的一個雜合突變：C1262G>T.P(cys421phe).未見文獻報道，生物信息學(xué)的方法預(yù)測認為極可能致病。對受檢者父母親SLC12A3的C.1262位點進行檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者父親攜帶C.1262G>T.P(cy421phe)雜合突變。母親SLC12A3位點未見異常。診斷：Gitelman綜合征(變異的BS)。開始給予補充氯化鉀，確診后改用(匈牙利達瑞制藥公司生產(chǎn))口服門冬氨酸鉀鎂片2片/次，3次/d，同時服螺內(nèi)酯1mg/kg/d。1個月后復(fù)查，食欲有所增加，乏力疲倦明顯好轉(zhuǎn)。血鉀3.3 mmol/l，血鈉142 mmol/l，血氯99 mmol/l，血鎂0.8 mmol/L，血氣分析pH 7.466，BE2.5，BBE2.3;尿液分析：PH7.5，比重1.020.

　　例2男，2歲，因生長遲緩，納差1年多就診，患兒進食少，偏食，不喜肉類食物，嗜鹽，乏力，常嘔吐，大便干秘，煩渴，每天飲水約1000 ml，多尿，時伴有手足搐搦。既往有輕微貧血史，G1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體重2.8 kg，身長46 cm，無抽搐史，常上感。查體：身高65.3 cm(-3SD)，體重6.7 kg(-4SD)，血壓60/90 mmHg，精神差，消瘦，皮下脂肪0.5 cm，心肺(-)。腹軟，肝脾未觸及，四肢肌張力正常，肌力Ⅳ級。輔助檢查：骨齡10月，血糖、甲功、肝腎功正常，血鉀2.0 mmol/L↓，血鈉128 mmol/L↓，血氯79 mmol/L↓，血鎂0.9 mmol/L，血鈣2.8 mmol/L，醛固酮24.38 ng/dL↑，血管緊張素Ⅱ135.82 ng/mL↑，腎素活性6.72 ng/nl↑。血氣分析：pH 7.635，BE 5.9，BBE 5.5;尿液分析：pH 7.5比重1.025白細胞(-)，紅細胞(-)，蛋白(-)�；�因檢測未做。診斷：Batter綜合征經(jīng)典型，立即靜脈補充氯化鉀，食欲改善后改為口服氯化鉀，同時加用吲哚美辛3 mg/kg/d，1 w后進食增加，未再嘔吐，乏力好轉(zhuǎn)，血鉀3.0 mmol/L，血鈉142 mmol/L，血氯100 mmol/L，血鎂0.98 mmol/L，血鈣2.5 mmol/L，血氣分析：pH 7.45，BE 2.3，BBE 2.2。

　　例3女，12歲4個月，生長遲緩4年就診，常訴腿疼，乏力。多飲多尿，喝水約1500～2000 ml/d，既往常上感。G1P1足月順產(chǎn)，出生體重3.0 kg，身長48 cm，無窒息史。查體：身高130.1 cm(-2SD)，體重22 kg(-2SD)，血壓75/100 mmHg，面色差，乳房發(fā)育為B2期，心肺(-)，腹軟，肝脾未觸及，下肢肌力Ⅴ級，四肢關(guān)節(jié)無紅腫、變形。輔助檢查：骨齡11歲，肝腎功能、甲功、血糖正常，胰島素樣生長因子正常，血鉀2.2 mmol/L↓，血氯90mmol/L↓，血鈉137 mmol/l，血鎂0.92 mmol/L，血鈣2.23 mmol/L，醛固酮433.21 pg/ml↑，血管緊張素(未做)，腎素活性32.37 ngol/nl↑，血氣分析：pH 7.47，BE 3.6，BBE 3.8;尿液分析：pH 7.0，比重1.01，白細胞(-)，紅細胞(-)，蛋白(-)。基因檢測未做。診斷：Batter綜合征經(jīng)典型，口服氯化鉀，同時加用吲哚美辛3 mg/kg/d，1 w后食欲改善，腿痛緩解，血鉀3.3 mmol/L，血氯98 mmol/L，血鈉136 mmol/l，血鎂0.9 mmol/L，血鈣2.25 mmol/L，血氣分析：pH 7.41，BE 2.8，BBE 2.77。

　　二、討論

　　Bartter綜合征(Batter syndrome，BS)是一種發(fā)病率較低的遺傳性腎小管疾病，多于兒童期發(fā)病，最早發(fā)病可于胎兒期。兒童期無特異性的臨床表現(xiàn)，大多以生長遲緩，乏力，易疲勞，進食少而就診。目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，臨床基本特征均有明顯的、難于糾正的低鉀血癥和代謝性堿中毒，伴高腎素，高血管緊張素，高醛固酮血癥及血壓正�；蚱�低，同時排除腎小管酸中毒，原發(fā)性醛固酮增高癥及繼發(fā)慢性嘔吐，腹瀉，甲亢、長期服用利尿劑，緩瀉劑等藥物所致的假性BS，即可診斷[1-2]。

　　1962年首先由Batter報道了一家2例病例[3]，故命名此病為BS，1966年Gitelman又報道了3例有BS相似的臨床表現(xiàn)，同時伴有低鎂血癥的患者[4]，故把此又命名為Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)。 　　臨床上根據(jù)不同的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)，Bartter綜合征可分為：新生兒型BS、經(jīng)典型BS、新生兒型伴感音性耳聾的BS、新生兒型伴低血鈣的BS及GS。

　　20世紀90年代隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，證實了本病是由編碼腎小管的升支粗段(TALH)上皮細胞的離子轉(zhuǎn)運蛋白基因突變所引起，目前已發(fā)現(xiàn)有6種基因突變，不同的基因突變導(dǎo)致不同的發(fā)病機制。目前據(jù)基因突變不同分為6個亞型，即Ⅰ-Ⅴ型BS和GS。

　�、裥蜑镹a+-K+-2Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運體基因(SLCL21)突變導(dǎo)致;此型屬于新生兒型，在胎兒期發(fā)病，胎兒多尿可引起羊水過多，早產(chǎn)，出生后多尿，喂養(yǎng)困難、嘔吐、低體重、嚴重脫水等[5]。Ⅱ型為ATP敏感的腎內(nèi)向調(diào)節(jié)K+通道基因(ROMK)異常導(dǎo)致;此型也屬于新生兒型，臨床表現(xiàn)與Ⅰ型相似[6]。Ⅲ型是由腎小管Cl-通道基因(CLCNKB)突變導(dǎo)致，此型屬于經(jīng)典型，發(fā)病年較晚，多在2歲以后發(fā)病，癥狀比Ⅰ、Ⅱ型較輕，以煩渴、多尿、嗜鹽、手足搐搦等為主要表現(xiàn)[7]。Ⅳ型為BSND基因突變所致Cl-通道依賴的Bartin蛋白異常引起，此型屬于新生兒型伴感音性耳聾BS，臨床表現(xiàn)較重與Ⅰ型相似;感音性耳聾因缺失Bartin蛋白而使耳蝸血管紋細胞異常所致[8]。Ⅴ型是由CASR基因的激活突變而引起;活化的CASR通過抑制ROMK來間接減少TALH上的Ca2+的重吸收，由于ROMK受抑制，故而出現(xiàn)Ⅱ型BS表現(xiàn)，并伴有低血鈣，歸于新生兒型伴低血鈣的BS[9]。GS是由腎遠曲小管噻嗪敏感的Na+/Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運的SLC12A3基因突變所致。GS發(fā)病年齡較晚，癥狀較輕，最常見的為肌無力、疲勞、手足搐搦等[10]。

　　雖然不同的基因突變導(dǎo)致的發(fā)病機制不同，但共同導(dǎo)致Na+/Cl-在TALH或遠曲小管(DCT)的再吸收減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，從而增加近遠曲小管對Na+的再吸收，由于DCT是以Na+-K+，Na+-H+交換的形式再吸收Na+以代償，而K+、H+丟失增加，故加重了低鉀血癥及堿中毒。血管緊張素Ⅱ升高誘導(dǎo)的腎血管收縮以及低血鉀、高醛固酮導(dǎo)致的激肽釋放酶活性增高，導(dǎo)致反調(diào)節(jié)因子前列腺素E(PGE)水平升高，而前列腺素E升高后血管對血管緊張素不敏感，因而血壓正常。而GS引起低鎂血癥的機制目前認為是由于遠曲小管鈉依賴的鎂離子重吸收降低導(dǎo)致;但也有研究發(fā)現(xiàn)GS部分患者的血鎂為正常[10]。故臨床上不能以低鎂血癥與其它類型作為鑒別點。

　　該3例患兒僅有1例做了基因NGS測序，檢測到SLC12A3的一個雜合突變，突變的C，1262G>T。有文獻[10]研究顯示復(fù)雜雜合突變是導(dǎo)致GS的重要突變模式，70%的患者存在2個位點突變，1個突變點的47%的患者存在單個或多個外顯子的大片段缺失或重復(fù)突變。由于條件限制，該患者未做再進一步檢查。但結(jié)合臨床表現(xiàn)及治療效果，可確診為GS。另2例患兒未做基因測序，據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查診斷為經(jīng)典型BS，給予相應(yīng)治療后明顯好轉(zhuǎn)。

　　綜上所述，兒童Bartter綜合征的臨床表現(xiàn)無特異性，大多以生長遲緩就診，但詳細詢問病史后多伴有乏力，易嘔吐，納差，手足搐搦，多飲多尿等。臨床排除其他疾病導(dǎo)致的，出現(xiàn)頑固性、反復(fù)發(fā)生的、嚴重的低鉀血癥、代謝性堿中毒時，應(yīng)首先考慮本病。本病嚴重影響兒童生活質(zhì)量，早期、終身治療能取得明顯效果。兒科醫(yī)師應(yīng)提高對本病的認識，避免漏診及誤診。

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